La joven Dominique Blanc, oriunda de Lyon, en concreto del popular barrio de Plateau de la Croix-Rousse, sueña con el teatro. El conservatorio y la Rue Blanche le deniegan el acceso a sus aulas por lo que, finalmente, se matricula en el Cours Florent donde tiene como profesores a Francis Huster y Pierre Romans. Cuando asiste a un espectáculo escolar en torno a la figura de Chéjov, Patrice Chéreau descubre a esta actriz y la contrata para "Peer Gynt" de Ibsen, un espectáculo que alcanza una gran notoriedad en 1981. Conserva un mal recuerdo de su primer rodaje, "Pasión" ("Passion", 1982) de Godard, y por ello decide dedicarse única y exclusivamente al teatro.

En 1986, Régis Wargnier la convence para que participe en su ópera prima, "La mujer de mi vida" (La Femme de ma vie"). Esta película le valió una candidatura al César a la mejor actriz revelación por su recreación de una alcohólica. Discreta y sensible, rápidamente se convierte en uno de los secundarios más valorados del cine francés. Aparece en obras de Sautet, Chabrol y Louis Malle y, finalmente, obtiene un César en 1991 por su papel de lesbiana en "Milou en mayo" ("Milou en mai"). A su vez, permanece fiel a Wargnier ("Indochina" le permite ganar una segunda estatuilla en 1993) y a Chéreau. Con él rueda "La Reina Margot" ("La Reine Margot") y, más tarde, "Aquellos que me quieren cogerán el tren" ("Ceux qui m'aiment prendront le train") con la que gana un tercer César.

Dominique Blanc participa asiduamente en el rodaje de óperas primas y en el trabajo de autores noveles. Cabe destacar, por ejemplo, la crónica urbana "¿Hay que querer a Mathilde?" (Faut-il aimer Mathilde?, 1993), la película albanesa "Lejos de los bárbaros" ("Loin des barbares") e, incluso, la poética "Eso es todo" ("Alors voila"), dirigida por su antiguo cómplice, Michel Piccoli, en 1997. Ve recompensado su trabajo ya que, en 2001, recibe el César a la mejor actriz por "Stand by" de Roch Stephanik. Esta película, que relata las vicisitudes de una mujer abandonada en un aeropuerto, había pasado totalmente desapercibida para el gran público. En 2003, se mete en la piel de una conmovedora yonqui en la trilogía de Lucas Belvaux, a la vez que permanece fiel al cine de autor más exigente (como el de Gitaï o Philippe Ramos), sin excluir, por supuesto, la fantasía ("¡Es el ramo!", "C'est le bouquet!" de Jeanne Labrune). Asimismo, explora una nueva situación límite al encarnar a una mujer enfermizamente celosa en "La otra" ("L'Autre"). Esta interpretación le valió el premio a la mejor interpretación en Venecia en 2008.